Дуглас Сантос начал профессиональную карьеру в 2012 году в клубе «Наутико Ресифи», где дебютировал 16 февраля в матче Лиги Пернамбукано против «Сентрала». В том же году он сыграл в бразильской Серии А.
Летом 2013 года перешел в «Гранаду» за 2,3 млн евро, затем был арендован и выкуплен «Удинезе». В 2014 году вернулся в Бразилию в аренду в «Атлетико Минейро», где в 2015 году клуб выкупил его за 3 млн евро. С «Атлетико Минейро» выиграл Кубок Бразилии 2014 года и Лигу Минейро 2015 года.
В 2016 году перешел в «Гамбург» за 7,5 млн евро. Летом 2019 года присоединился к «Зениту» за 10,8 млн евро, подписав контракт на 5 лет. В «Зените» выиграл чемпионат Российской Премьер-Лиги, Кубок и Суперкубок России. Зимой 2023 года стал капитаном команды.
Стиль игры
Защитник, играющий на левой ноге. Выступает на позиции левого защитника.